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一种动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法及其产品

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成果类型:
专利
发明/设计人:
贺福元;刘文龙;肖美凤;杨岩涛;唐宇;...
申请/专利权人:
湖南中医药大学
专利类型:
发明专利
语种:
中文
申请时间:
2019-03-06
申请/专利号:
CN201910169882.7
公开时间:
2019-07-19
公开号:
CN110031595A
主申请人地址:
410006 湖南省长沙市岳麓区含浦科教产业园学士路300号
申请地区:
湖南
机构署名:
本校为第一完成单位
主权项:
1.一种动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,包括: (1)中药是自然界生物体系统的巨复超分子体,存在以“印迹模板”客体与人体主体相沟通的自主作用规律,表现出对经络脏腑的选择性效应,其客体成分特征可用拓扑指数表征,受环境影响,并存在生物遗传多样性,受到精确炮制、精确制剂制备与评价的影响; (2)中药物质基准的制备方法包括原药材基原、道地性、产地加工、遗传多态性控制,即:采用超分子客体“印迹模板”的拓扑指数表征中药及复方作用属性,控制药材基原、道地性、产地加工造成的药材质量变化;采用一次投料量控制药材受环境及遗传多态性的综合影响; 中药物质基准的制备方法还包括精确炮制方法,即:采用定量火候数学模型和超分子化学控制炮制饮片的质量; 中药物质基准的制备方法还包括精确制剂制备方法,即:采用一次复方稳态勾兑配料和大均匀设计配料及其提取动力学等技术控制中药物质基准和制剂的质量,实现中药复方制剂质量均一稳定; 中药物质基准的制备方法还包括精确质量评价方法,即:采用超分子客体“印迹模板”的拓扑指数和指纹图谱总量统计矩法控制药材-饮片-物质基准和产品的质量属性及阐明量值传递规律; 诸技术综合运用于全生产过程控制之中,阐明中药物质基准和药材饮片制剂产品质量的动态性与传递性,据此建立起物质基准、药材饮片制剂制备及其质量控制体系,实现中药物质基准和产品的质量稳定均一及可溯源; (3)中药物质基准的制备方法还包括物质基准说明书的制订,该说明书标明了超分子“印迹模板”特征、“动态性”与“传递性”、精确生产和质量控制技术等的综合技术信息。 2.一种如权利要求1所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于: 所述(1)的中药是自然界生物体系统的巨复超分子体是指在漫长的生物进化过程中,生命体由单分子通过自组织、自组装、自识别与自复制组成一定功能的超分子,在众多小分子模板基础上进行超分子主体结构的合成,最终构成整个生物世界,单味中药为自界生物链中的生物个体。在这个多级的超分子主体生成过程,母体超分子保留了子体超分子的“印迹模板”,因此中药就是一个拥有各种层次“印迹模板”,按一定的空间孔穴通道结构进行联接所形成的巨复超分子体,其成分是这种超分子“印迹模板”客体聚集体;人体同样是自然界生物体系统的巨复超分子体,拥有各种层次“印迹模板”空间孔穴通道结构,亦主体,与外界发生联系;中药对人体的作用而产生效应就是基于生物界这种超分子“印迹模板”主客体选择性作用的结果,中药成分的超分子“印迹模板”客体特征可用拓扑指数表征;受生长环境影响,其聚集体具有生物遗传多样性,随域随种随株变化而变化,质量处于动态变化之中。 3.一种如权利要求1所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,所述(2)中的原药材基原、道地性、产地加工、遗传多态性控制,其中原药材基原、道地性、产地加工由中国药典确定,可采用药材指纹图谱总量统计矩法分析产地、采收季节、入药部位、加工方法等环境影响;采用成分拓扑指数分析中药材成分“印迹模板”客体特征,并进行中药材及复方质量控制;采用中药材遗传多态性Hardy-Weinberg平衡的群体质量原理控制遗传多态性影响。环境和遗传影响都会反映到中药指纹图谱特征属性的变化上,通过建立能反映整体质量特征属性的一次稳态投料量公式,获得一次稳态投料量,在大于一次投料量进行制备,可实现药材质量处于统计学上的均一稳定。 4.一种如权利要求1所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,所述(2)中的精确炮制技术是指采用成分拓扑指数分析中药饮片成分“印迹模板”客体特征,运用饮片指纹图谱总量统计矩法分析炮制加工方法,建立定量火候数学模型分析炮制加工程度,进行美拉德产物分析变“黑色”程度,综合运用上述方法实现精确控制饮片质量。 5.一种如权利要求1所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,所述(2)中的精确制剂技术是指运用一次复方稳态投料量勾兑配料和大均匀设计配料,在传统工艺优选的基础上,运用提取动力学确定最佳工艺参数,获得各成分的动态性规律;所述(2)中的精确质量评价技术是指运用指纹图谱总量统计矩分析各批间的相似度,各特征峰的质量属性;结合成分拓扑指数、总量统计矩参数分析确定从药材-饮片-物质基准的质量属性和量值传递关系。 6.一种如权利要求1-5任意一项所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,所述(2)中的综合技术可获得中药物质基准的动态性规律:包括均一性和稳定性,均一性是指在各种条件确定下成分的相同性,受原药材质量、加工炮制与制剂制备方法影响;稳定性是指同样成分在不同曝露时间点的变化性,受成分结构,加工炮制与制剂制备方法随曝露时间影响;通过从药材-饮片-制剂的各环节的动态性规律研究可获得中药物质基准和产品的传递性规律,受到药材配伍、加工炮制、制剂制备和测定评价方法的影响,通过动态性和传递性规律研究,可获得中药物质基准和产品的全面制备和质量控制综合信息,从而制订出合适的质量标准,生产出符合均一、稳定和可溯源性要求的中药物质基准和药材饮片制剂产品。 7.一种如权利要求1所述的动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法,其特征在于,所述(3)中物质基准说明书的制订标明了超分子“印迹模板”特征或“均一性”或“稳态性”或“传递性”或精确生产和质量控制等技术等的综合信息,以标准对照品使用和质量属性要求为主;在说明书、包装材料与宣传材料中,除按标准对照品的要求标明了正常的组成、成分种类、含量、用法、注意事项外,还按中药超分子“印迹模板”客体特征及自主作用规律标明了主客体成分拓扑学信息和超分子作用信息;还标明了从药材-饮片-物质基准或产品的质量属性、稳态均一性与传递性信息;还标明了精确炮制、精确制剂与精确评价所采用的超分子化学总量统计矩技术信息等。 8.根据权利要求1-5任意一项所述的一种中药物质基准的制备方法得到产品,其特征在于,包括: (4)运用本方法制备的中药物质基准和药材饮片制剂产品,包括可以制成中药、化学单个或复方对照品、对照药材的形式,用于药品质量定性定量分析;包括制成中药材、中药炮制学、中药药剂学上可接受的给药形式,用作药物使用,包括中药材、饮片、单味颗粒饮片,药剂学上的浸提物、汤剂、散剂、口服液、颗粒剂、胶束剂、丸剂、软膏、栓剂、注射剂、气雾剂、控缓释剂等各类剂型;其存在形式包括液体、固体或半固体,甚至气体;其处方形式包括单方、复方、经典名方、秘方、验方等; (5)其产品标明了超分子“印迹模板”特征或“均一性”或“稳态性”或“传递性”或精确生产和质量控制等技术等的综合信息,以标准对照品使用,按物质基准要求在说明书中标明;以中药药物使用,按药物质量属性要求在说明书、包装材料与宣传材料中,除按中药、中药复方、中药复方或经典名方要求标明了正常的来源、产地、处方组成、适应证、用量、用法、注意事项外,还按中药超分子“印迹模板”客体特征及自主作用所产生药效规律,标明了主客体成分拓扑学信息和超分子作用信息;还标明了从药材-饮片-物质基准或产品的质量属性、稳态均一性与传递性信息;还标明了精确炮制、精确制剂与精确评价所采用的超分子化学和总量统计矩技术信息等; (6)产品既可单独临床使用,也可调配临床使用,还适用于基于“动态性”与“传递性”特征研制新药; 产品可以作为单独药物剂型在临床上使用,也可在此基础上进行调配使用,也可根据“动态性”与“传递性”结果,进行网络药理学、谱效学、谱动学、谱效动力学、谱毒学、谱毒动力学研究,以更快获得成分与效应、成分与毒性的归属,进一步研究出创新型组分中药制剂; (7)产品按其“印迹模板”特征和使用频率科学编排成有序体给药; 产品可按“印迹模板”主客体信息,如药名文字、分子结构特征与文字、拓扑结构参数、分子连接性指数、性味归经、功能主治、用法用量、可结合靶点等信息和临床上用药频率进行有序排列做成给药柜、斗、瓶、罐、架等物件调配给药; (8)产品可以制成“单元剂型”的形式自由组合成不同剂量给药; 依超分子“印迹模板”叠加作用规律和中药配伍原理按印迹作用“单元”的量-时-效叠加规律遣方给药,如用法、用量、频次,组成多中药复方,并标明适应证、用法、用量、注意事项与频次等; (9)产品成分可以是天然与化学成分,包括单成分、多成分,信息输入计算给药系统可灵活调配自动组方给药; 产品按天然与化学名、成分结构、客体结构拓扑信息、主体结构病证信息,成分包括单成分与多成分,按流通货币的的1、2、5、10、20、50、100等的“单位”形式,输入计算给药系统可灵活调配自动组方给药。 9.一种如权利要求8所述的产品,其特征在于,所述(1)-(9)的超分子“印迹模板”是指中药客体成分和人体经络脏腑主体空间通道结构产生药效的“有效原子基团的空间排列点阵”,两者按超分子“印迹模板”自识别、自组装、自组织、自复制规律产生作用,其特征可采用分子连接性指数和超分子印迹指数表征。 10.一种如权利要求8所述的产品,其特征在于,所述(1)-(9)的成分拓扑指数是可用于表征什何主客体分子结构的拓扑指数,包括Winer路径数、Altenburg多项式、Gordon和Scantlebutg指数、Hosoga的Z指数、Smolenski的碎片加和函数、Randic分支指数、Balaban指数、Bonchev指数、广义连接性指数,常用的是分子连接性指数。
摘要:
本发明公开了一种动态性与传递性综合控制的中药物质基准制备方法及其产品;本发明基于中药超分子“印迹模板”自主作用和药材多样性规律,运用分子拓扑指数、一次投料量、精确炮制与制剂及评价技术,从局部与整体、静态与动态、测定与计算、设计与实验、固定与传递全过程进行质控,方法具普适性和集成性。在掌控了中药物质基准及其产品制备全过程动态性和传递性规律基础上进行制备和质控,物质基准和产品具有高度的安全性和稳定性;标明了与其制备的质量控制攸关的“综合技术信息”,其质量具有可信性;本发明适用于所有中药物质基准及产品的制备,更适用古代经典名方复方制剂的研究;产品可灵...

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